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Pränatale genetsiche Diagnostik
Die pränatale genetische Diagnostik (PND) umfasst verschiedene Verfahren und Methoden. Die Entnahme von biologischem Material für die genetische Analyse ist einer der wichtigsten Punkte in der pränatalen genetischen Diagnostik (PND) und muss von einem/einer hochqualifizierten FacharztIn für Gynäkologie und Geburtshilfe durchgeführt werden. Zu den möglichen Eingriffen zur Entnahme biologischen Materials zählen die Chorionzottenbiopsie (Chorionbiopsie), die Amniozentese (Fruchtwasseruntersuchung), die Cordozentese (Nabelschnurpunktion) und der nichtinvasive pränatale Test
Pränatale Gentests ermöglichen:
- die Feststellung des Gesundheitszustandes des Fötus
- die pränatale Behandlung des betroffenen Fötus in bestimmten Fällen
- Vorhersage des Schwangerschaftsausgangs und möglicher Komplikationen bei der Geburt und/oder Gesundheitsprobleme beim Neugeborenen
- Identifizierung von Auffälligkeiten, die den Ausgang späterer Schwangerschaften beeinflussen können
- Informierte Entscheidungsfindung der Eltern über den Ausgang der Schwangerschaft und Verringerung der Ängste und Unsicherheiten, insbesondere in Hochrisikogruppen
Zu den Indikationen für die invasive pränatale genetische Diagnostik gehören:
- das erhöhte Risiko für Chromosomenanomalien bei Frauen im fortgeschrittenen reproduktiven Alter
- hohes Aneuploidie-Risiko, das durch frühes oder spätes biochemisches Screening schwangerer Frauen oder durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) festgestellt wurde
- Totgeburt oder Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenanomalie
- Familienanamnese einer monogenen Erkrankung
- andere, im Laufe der Schwangerschaft festgestellte Anomalien
Chorionbiopsie
Die Chorionzottenbiopsie (Chorionbiopsie) (CVS = chorionic villus sampling) wird in der Regel zwischen der 11. und der 14. Schwangerschaftswoche durchgeführt. Unter ständiger Ultraschallkontrolle werden 5-10 mg der Zotten (=Gewebe der Plazenta) transvaginal (durch die Vagina (Scheide) hindurch) oder transabdominal (durch die Bauchdecke hindurch) aus der äußeren trophoblastischen Schicht abgesaugt, ohne die Integrität der Amnionhöhle zu beeinträchtigen.
Bei einer Biopsie vor der 9. Schwangerschaftswoche ist der Nachteil dieser Methode ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Fehlgeburt (0,5-1%) sowie für das Auftreten von Anomalien der Gliedmaßen. Das Humangenetische Labor bietet pränatale Microarray-DNA-Analysen, Chromosomensequenzierung (ChromoSeq) und NGS-Analysen (NGS = Next-Generation-Sequencing) zur Diagnostik von über 99% der chromosomalen Erkrankungen an. Der Vorteil dieser Methoden gegenüber der konventionellen QF-PCR-DNA-Analyse als routinemäßige Untersuchung nur der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y besteht darin, dass sie Informationen über alle 23 Chromosomenpaare des Fötus liefern.
Cordozentese
Die Cordozentese (Nabelschnurpunktion) wird zwischen der 20. und der 24. Schwangerschaftswoche durchgeführt und besteht aus der unter ständiger Ultraschallkontrolle durchgeführten Punktion der fetalen Nabelschnur und der Entnahme von fetalem Blut. In der Regel wird die Cordozentese bei Rhesus(Rh)-Isoimmunisierung, zum Nachweis anderer fetaler Anämien, bei Bluttransfusionen, zur Diagnostik fetaler Nierenschäden, zur schnellen Analyse des fetalen Karyotyps und zur Klärung von Mosaikbedingungen oder zur Microarray-DNA-Analyse und NGS-Analyse (NGS = Next-Generation-Sequencing) für numerische und strukturelle Chromosomenanomalien eingesetzt, um über 99% der Chromosomenerkrankungen zu diagnostizieren.
Nicht-invasive pränatale Tests
Der nicht-invasive pränatale Test (NIPT), auch als nicht-invasives pränatales Screening (NIPS) bezeichnet, ist eine Analyse der zellfreien fetalen DNA im mütterlichen Blut, um die Wahrscheinlichkeit einer fetalen Aneuploidie zu bestimmen. Der meistverbreitete Gentest ist die NGS-Analyse (NGS = Next-Generation-Sequencing); andere Methoden wie die qPCR (die quantitative Echtzeit-PCR) und die vergleichende (komparative) genomische Hybridisierung (CGH = Comparative genomic hybridisation) werden weniger häufig eingesetzt.
Während der Schwangerschaft zirkuliert im mütterlichen Blut eine Mischung aus zellfreier DNA (cfDNA = cell-free DNA), die von mütterlichen und plazentaren Zellen stammt. Diese wird als zellfreie DNA bezeichnet, weil sie nicht in den Zellen enthalten ist, sondern frei im Blut der Mutter zirkuliert. Etwa 2% bis 40% (im Durchschnitt etwa 10%) dieser kleinen DNA-Fragmente stellen fetales genetisches Material dar und stammen aus abgestorbenen Plazentazellen, von wo aus sie kontinuierlich in den Blutkreislauf der Schwangeren gelangen. Zellfreie fetale DNA (cffDNA= Cell-free fetal DNA) kann bereits in der 5. bis 7. Schwangerschaftswoche im mütterlichen Plasma nachgewiesen werden, jedoch sind die Testergebnisse aufgrund der kontinuierlichen Zunahme der cffDNA-Menge nach der 10. Schwangerschaftswoche aussagekräftiger.
Der nicht-invasive pränatale Test (NIPT) wird in der Regel zum Screening auf die häufigsten menschlichen Chromosomenaneuploidien wie Trisomie 21 (Down-Syndrom), Trisomie 18 (Edwards-Syndrom), Trisomie 13 (Pätau-Syndrom) und gonosomale Aneuploidien (Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen) eingesetzt.
Einige der verfügbaren NIPTs bieten ein erweitertes Panel für Chromosomenstörungen – numerische Chromosomenaberrationen der Geschlechtschromosomen (Klinefelter-Syndrom, Turner-Syndrom, Polysomie X, Polysomie Y) und einige mikrostrukturelle Chromosomenanomalien mit einer Größe von mehr als 7 Mb. Gegenwärtig ist auch das Aneuploidie-Screening für alle Chromosomen möglich. Derzeit sind nicht-invasive pränatale Tests (NIPTs) nur auf einige Aneuploidien – Down-Syndrom (Trisomie 21), Edwards-Syndrom (Trisomie 18) und Pätau-Syndrom (Trisomie 13) – klinisch validiert. Da es sich bei der Methode um ein Screening handelt, gelten positive Testergebnisse nicht als endgültige Diagnose und werden durch einen invasiven diagnostischen Test bestätigt, insbesondere dann, wenn ein Schwangerschaftsabbruch gewünscht wird.
Nicht-invasive pränatale Tests (NIPTs) wurden auch für andere genetische Erkrankungen entwickelt, z. B. für Mikrodeletions-/Mikroduplikationssyndrome, monogene Erkrankungen, Aneuploidie-Screening für alle Chromosomen, für die Bestimmung des fetalen Rhesus-D-Faktors und für Vaterschaftstests. Da Ihre Validierung weiterer Studien bedarf und ausreichende Daten noch nicht vorliegen, werden sie derzeit nicht als Alternative zur invasiven pränatalen genetischen Diagnostik empfohlen.
Indikationen für NIPT
Die Indikationen für nicht-invasive pränatale Tests (NIPTs) ähneln denen der invasiven Pränataldiagnostik (invasiven PND):
- Mutter zum Zeitpunkt der Geburt 35 Jahre oder älter
- durch Ultraschalluntersuchungen nachgewiesene sonografische Softmarker, die auf ein erhöhtes Aneuploidie-Risiko hindeuten
- frühere Schwangerschaft mit Trisomie 13 oder Trisomie 21
- hohes Risiko nach biochemischem Serummarker-Screening
- balancierte (ausgewogene) Robertson-Translokation eines Elternteils mit erhöhtem Risiko einer fetalen Trisomie 13 oder Trisomie 21
NIPT-Vorteile
- hohe Erkennungsrate
- Möglichkeit zur Durchführung einer Frühdiagnostik (1. Schwangerschaftstrimester)
- kein Risiko für die Schwangerschaft: Für den NIPT ist nur eine etwa 20-ml-Blutprobe der schwangeren Frau erforderlich. Der Test ist für Mutter und Kind völlig ungefährlich
- Geschwindigkeit: Die Zeit von der Blutentnahme bis zum Testergebnis beträgt etwa 10 Tage
- Von Nachteil ist die mangelnde Aussagekraft bei partiellen Trisomien der untersuchten Chromosomen, Mosaizismus und fetoplazentaren Diskrepanzen. Da es sich um eine Screening-Methode handelt, die aus diagnostischer Sicht noch als unvollständig gilt, wird trotz normaler Ergebnisse ein Ultraschallscreening der Schwangerschaft in der 16.-18. Schwangerschaftswoche, in der 20.-24 Schwangerschaftswoche und beim Vorliegen eines pathologischen Befundes eine Validierung durch einen invasiven pränatalen Test empfohlen. Der Test wird nicht bei ultraschalltechnisch festgestellten Anomalien der inneren Organe empfohlen.
Genetische Analyse von Abortmaterial
Die genetische Analyse von Abortmaterial kann die Ursache für die Fehlgeburt ermitteln und ist für die Therapiewahl bei Paaren mit wiederholten Fehlgeburten von Bedeutung.
Etwa 15-20 % der bestehenden Schwangerschaften gehen als Fehlgeburten verloren. Bei 50 % der Schwangeren ab 40 Jahren kommt es zu Fehlgeburten. In zahlreichen Studien wurden verschiedene Ursachen ermittelt – genetische, altersbedingte, Antiphospholipid-Syndrom (APS), Gebärmutteranomalien, hormonelle oder metabolische Erkrankungen, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Spermienqualität, schädliche Faktoren usw. Nach dem Zeitpunkt ihres Auftretens werden die Aborte (Fehlgeburten) in Frühaborte (bis zur 12. Schwangerschaftswoche) und Spätaborte (12.-20. Schwangerschaftswoche) unterteilt.
Bei den Frühaborten (bis zur 12. Schwangerschaftswoche) ist der Anteil der Chromosomenanomalien am höchsten. Bei 60 % des untersuchten Abortmaterials wurden verschiedene, nicht vererbte Chromosomenanomalien festgestellt und in der Regel auf das fortgeschrittene Alter der Schwangeren zurückgeführt. Bei Spätaborten zwischen der 12. und der 20. Schwangerschaftswoche wurden in etwa 5 % der Fälle Chromosomenaberrationen festgestellt.
Im Krankenhaus „Nadezhda“ stehen für die genetische Analyse von Abortmaterial die Microarray-DNA-Analyse und die NGS-Analyse für numerische und strukturelle Chromosomenanomalien zur Verfügung. Der Vorteil dieser Methoden besteht darin, dass sie im Gegensatz zur konventionellen, routinemäßig nur die Chromosomen 13, 18, 21, X und Y untersuchenden QF-PCR-DNA-Analyse, Informationen über alle 23 Chromosomenpaare im Karyotyp des abortierten Fötus liefern.
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