img

Инвитро с надежда

Антикоагулантна терапия не е нужда във всички случаи на тромбофилия

Причина за интерес към вродените тромбофилии е ширещото се твърдение, че вродените тромбофилии предразполагат към аборти, прееклампсия, изоставане във вътреутробното развитие и отлепяне на плацентата. В действителност не е намерена асоциация между вродените тромбофилии и утеро-плацентарната тромбоза и съответно неблагоприятния изход на бременността. Високорисковата тромбофилия представлява риск за здравето на бременната, не за бремеността сама по себе си.

17.05.2022 | 10:21

animated-circle

Проф. д-р Савина Хаджидекова, дм е ръководител на Генетична лаборатория в МБАЛ „Надежда” и на катедра „Медицинска генетика” към Медицински университет – София. Основните научни направления в публикациите на проф. Хаджидекова са в областите: генерализирани разстройства на развитието, интелектуална недостатъчност, вродени аномалии, социално значими болести, онкогеномика и генетика на репродукцията и инфертилитета. Има над 100 оригинални публикации. Автор е на 7 глави от монографии, съавтор е в 23 глави от учебници и ръководства на български и английски език. Редактор е на учебник „Медицинска генетика и геномика“, „Практическо ръководство по Медицинска генетика за студенти по медицина“ и „Practical course in Medical Genetics for Medical Students”.

 

1. Проф. Хаджидекова, какво представлява тромбофилията?
Тромбофилията води до увеличена склонност към съсирване на кръвта и предразположение към венозна тромбемболия (ВТЕ). Клинично се проявява като дълбока венозна тромбоза или белодробен тромбемболизъм. Острият тромбемболизъм е животозастрашаващо състояние и изисква незабавно лечение.

2. Има ли генетична обусловеност заболяването? Наследствено ли е?
Тромбофилията може да бъде вродена (наследствена), придобита или комбинирана. Около 40% от венозните или артериалните тромбози имат наследствен характер, но като цяло тромбофилиите трябва да се разглеждат като комплексни мултифакторни заболявания, а не като резултат от единични генни варианти.
Най-често изследваните генни варианти са FV (фактор V Лайден вариант 1691G>A), FII (фактор II протромбин – вариант G20210A), PAI-1 (инхибитор на тъканния плазминогенен активатор 1 – 5G/4G вариант), MTHFR (метилен-тетрахидрофолат-редуктаза – 677C>T и 1298A>C варианти). Други фактори, имащи отношение към процесите на кръвосъсирване, са антитромбин III, протеин S и протеин С.
Въз основа на генните варианти и установените лабораторни показатели вродените тромбофилии се класифицират като нискорискови и високорискови. Към високорисковите спадат: 1) хомозиготност на фактор V Лайден вариант 1691G>A; 2) хомозиготност на вариант G20210A в протромбиновия ген; 3) едновременно наличие на фактор V Лайден вариант и вариант G20210A в протромбиновия ген в хетерозиготно състояние. Съществуващите насоки са противоречиви относно класифицирането на дефицитите на антитромбин, протеин С и протеин S като високо- или нискорискови тромбофилии. Подчертавам, че дори да носите високорискови варианти, това не означава, че ще развиете ВТЕ, тъй като това е само ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНИЕ, не сигурно разболяване.
Бързам да отбележа, че всяка остра тромбоза изисква лечение, но профилактика изискват само високорисковите тромбофилии. Въпреки че това интервю е фокусирано върху вродените тромбофилии, ще спомена с няколко думи и придобитата тромбофилия. Придобитата тромбофилия се отнася до някои състояния, които създават прокоагулантен статус, напр. антифосфолипидният синдром (АФС). АФС се диагностицира въз основа на постоянно наличие на антифосфолипидни антитела и съдова тромбоза и/или усложнения при бременност (повтарящи се спонтанни аборти) и изисква профилактика.

3. Защо се акцентира толкова много на това заболяване?
Бременните жени са с по-голям риск от тромбози, защото нормалната физиология на бременността се характеризира с повишен потенциал на съсирване, намалена антикоагулантна активност и намалена фибринолиза. Тромботичният потенциал на бременността се увеличава и от венозния застой в долните крайници поради притискането на долната празна вена и тазовите вени от увеличаващата се матка, хормонално медиираното увеличение на венозния капацитет, инсулиновата резистентност и хиперлипидемията. Тези фактори са отговорни за възникването на ВТЕ при приблизително 0,5 до 2 жени на 1000 бременности, така че бременните и жените в постпарталния период имат повишен риск от тромбоемболизъм, който може да е 4-5 пъти по-висок в сравнение с небременните жени. Но имайте предвид, че женският организъм, с малки изключения, е програмиран да се справи с това състояние. А и рискът може да бъде модифициран с правилен начин на живот – движение, поддържане на оптимално тегло, здравословно хранене, прием на повече течности и т.н.

4. Когато говорим за повтарящи се спонтанни аборти неминуемо темата „Тромбофилия“ излиза на преден план. Мит ли е ключовата ѝ роля като причина за абортите?
Друга причина за масовия интерес към вродените тромбофилии е ширещото се твърдение в медицински и немедицински среди, че вродените тромбофилии предразполагат към аборти, прееклампсия, изоставане във вътреутробното развитие и отлепяне на плацентата. В действителност не е намерена асоциация между вродените тромбофилии и утеро-плацентарната тромбоза и съответно неблагоприятния изход на бременността. Тоест, ако се касае за високорискова тромбофилия, тя представлява риск за здравето на бременната, не за бремеността сама по себе си.
Всъщност различни фактори могат да доведат до загуба на бременността, както поотделно, така и в комбинация – хромозомни мутации, възрастови, антифосфолипиден синдром, аномалии на матката, хормонални или метаболитни болести, инфекции, автоимунни болести, качество на сперматозоидите, вредни фактори и т.н. Знаете ли, че най-често ранните спонтанни аборти, в 50%-60% от случаите, се дължат на хромозомни мутации, които обикновено са ненаследствени и са свързвани с напреднала репродуктивна възраст на бременната.
Ще Ви дам един често срещан пример от кабинета за медико-генетично консултиране. Когато попитам жена, претърпяла спонтанен аборт, дали абортивният материал е изследван генетично, отговорът в над 95% от случаите е „не“. А при малкото аборти с генетичен анализ, обикновено са изследвани панели, включващи определени хромозоми, и не е направен пълен генетичен тест. Но най-често пациентките имат изследване за вродена тромбофилия, което при почти всички жени показва някакви генетични варианти в хетеро- или хомозиготно състояние. И това е напълно очаквано, защото тези варианти са чести. Ето така се създава легенда, че наследствените тромбофилии са отговорни за спонтанните аборти.

5. А какви всъщност са обективните факти? Какво сочат проучванията?
Съществуват много публикации по темата, но повечето от наличните проучвания са базирани на малки кохорти или отделни случаи контроли, изследвани са хетерогенни популации, което води до противоречиви резултати и отклонения в анализите. За да има значимост даден резултат, изследваните групи трябва да са добре подбрани, да се елиминират други влияещи фактори, които могат да изкривяват резултатите, и да са включени достатъчен брой изследвани лица. Да не говорим, че не всяка асоциация означава причинно-следствена връзка. Твърдението „Всички хора, които са пили вода, умират.“ е абсолютно вярно, но не означава, че водата е смъртоносна. Това е пример, че асоциация невинаги означава причинно-следствена връзка.
В днешно време всеки може да направи собствено проучване в интернет и да намери аргументи „за“ или „против“. Но правилното разбиране на научните факти изисква определен подход – убедете се, че информацията е актуална, проверете дали изследването е публикувано в реномирано и рецензирано научно списание, вижте броя на изследваните лица, проучете дали дизайнът на изследването е правилен и т.н. Всъщност анализът на научните публикации е сложно нещо. Доверявайте се на големи рандомизирани проучвания, мета-анализи, включващи десетки хиляди изследвани пациенти, и на препоръките, които дават професионалните дружества.
Медицината трябва да се базира на доказателства и факти, а фактите, проверени и публикувани в актуалните международни препоръки на Европейското дружество по човешка репродукция и ембриология, Американския колеж по акушерство и гинекология, Американския колеж по гръдни болести, Американското дружество по хематология, са следните:

  • Асоциация на вродените тромбофилии със спонтанни аборти: Няма сигурна асоциация между унаследените тромбофилии и повтарящите се загуби на бременността или мъртвораждания. Последните мета-анализи демонстрират, че при жени с генни варианти, асоциирани с вродена тромбофилия и повтарящи се аборти, антикоагулантната терапия с ниско-молекулни хепарини, с или без аспирин, не води до увеличаване на процента на живораждания.
  • Асоциация на вродените тромбофилии с прееклампсия: Няма достатъчно доказателства, за да се заключи, че наследствените тромбофилии са свързани с повишен риск за прееклампсия.
  • Асоциация на вродените тромбофилии с изоставане във вътреутробното развитие: Не е открита сигнификантна асоциация между изоставането във вътреутробното развитие на плода по-малко от 10-и или от 5-и персентил и фактор V Leiden, вариант G20210A в протромбиновия ген и MTHFR гена.
  • Асоциация на вродените тромбофилии с отлепяне на плацентата: Като цяло няма достатъчно доказателства за установяване на връзка между вродената тромбофилия и отлепването на плацентата. Проспективни кохортни анализи върху наличието на фактор V Leiden и протромбин G20210A вариант не установяват асоциация, но има проучвания, които съобщават за такава връзка.

6. Какви изследвания и кога се препоръчват да бъдат направени?
Това, което виждаме ежедневно в практиката, е, че на бременните масово се назначават многобройни изследвания – витамини, почти цялата Менделеева таблица и тестове за тромбофилии, които често са излишни. Причините за това са много – да се създаде впечатление в бременните за компетентност, под натиск от самите бременни, за съжаление понякога от неувереност или комерсиални подбуди. Ще огранича отговора на въпроса върху индикациите за тестване за вродени тромбофилии. Накратко – провеждането на скрининг за вродени тромбофилии има смисъл само тогава, когато това ще доведе до определяне на терапията и няма смисъл, когато лечението така или иначе се налага поради наличието на други рискови фактори. Насочено тестване за вродена тромбофилия се препоръчва в два случая:

  • Лична история за прекарана венозна тромбемболия при повтарящи се рискови фактори (бременност, естроген-съдържащи контрацептиви) или неповтарящи се (фрактури, операция, обездвижване). При доказана наследствена тромбофилия рискът за ВТЕ по време на бременността се увеличава в зависимост от вида на генетичния вариант. Напр. едновременното наличие на фактор V Лайден вариант и вариант G20210A в протромбиновия ген в хетерозиготно състояние се определя като високорискова тромбофилия и може да увеличи риска от ВТЕ над 20%. Но имайте предвид, че тази комбинация е рядко явление – популационната честота е 0,01%.
  • Родственик от I-ва степен (напр. родител, брат, сестра) с данни за високорискова наследствена тромбофилия. Провеждането на тест в този случай е оправдано, ако това има значение за определяне на лечението.

При всички други ситуации рутинното тестване за вродена тромбофилия не се препоръчва. И за да бъда по-конкретна – скрининг не се препоръчва при жени със спонтанни аборти, отлепяне на плацентата, прееклампсия или вътреутробно изоставане в развитието, тъй като няма достатъчно клинични доказателства, че профилактиката с хепарини (нефракционирани или нискомолекулни) предотвратява повторната им проява. Не така стои въпросът за придобитите тромбофилии като антифосфолипидния синдром, който трябва да се изследва при история за повтарящи се аборти или мъртвораждане, и при доказването му се препоръчва прием на ниски дози аспирин (75 до 100 mg/ден), започвайки преди зачеването, и профилактична доза хепарин (нискомолекулен или нефракциониран), започваща при установяването на бременност.
Когато са изпълнени горните две индикации, се препоръчват следните тестове за вродена тромбофилия: FV (фактор V Лайден 1691G>A), FII (фактор II протромбин – вариант G20210A), антитромбин, протеин S и протеин С. Важно е да се отбележи, че ДНК тестовете за FII (G20210A) и FV (1691G>A) генетичните варианти са достоверни както по време на бременността, така и по време на остра тромбоза или подлежаща антикоагулантна терапия. Това не е така при тестването на антитромбин, протеин S и протеин С. Изследванията трябва да се провеждат, когато пациентката не е бременна, не е на антикоагулантна терапия и са изминали 6 седмици след прекаран тромботичен инцидент.
Описани са различни други варианти с възможен ефект върху процесите на кръвосъсирване – вариант в промотора на гена PAI-1, дефицит на протеин Z, MTHFR (метилен-тетрахидрофолат-редуктаза – 677C>T и 1298A>C варианти), ACE (I/D), фактор XIII (Val34Leu), MTRR (66 A>G), MTHFR (1298 A>C), VEGFA (936 C>T), VEGFA (-1154 G>A), TAFI (+505 A>G), ANXA5 (М1/М2 хаплотип), фактор VR2 (c.4070A>G) и др. Въпреки това, няма достатъчно доказателства, за да се препоръча тестване на тези варианти дори в условията на диагностицирана ВТЕ.

7. Трябва ли да се направи консултация с генетик при тази диагноза и какви са терапиите на заболяването по време на бременността?
И така стигаме до най-важния въпрос – кой има нужда от терапия? Лечението с антикоагулантна терапия при жени с наследствена тромбофилия се определя от личната история за ВТЕ, тежестта на наследствената тромбофилия (високорискова), фамилна анамнеза за ВТЕ и допълнителни рискови фактори, като Цезарово сечение, затлъстяване и продължително обездвижване. Като високорискови се определят пациентки, при които индивидуалният риск за ВТЕ надвишава 3%. И тук идва ролята на генетика, с чиято помощ ще определите нивото на риск на тромбофилията и дали има нужда от терапия, а вида на терапията, дозировката и продължителността ще определят Вашите терапевти като акушер-гинеколози, хематолози, интернисти. Обикновено антикоагулационните лекарства включват нискомолекулен хепарин или нефракциониран хепарин, освен ако няма непоносимост към тях.
Ще дам само няколко примера, защото в това интервю няма как да обхвана всички алгоритми на лечение. При нискорискова наследствена тромбофилия без предишен епизод с ВТЕ или с фамилна анамнеза за родственик от I-ва степен с ВТЕ се препоръчва само проследяване без антикоагулантна терапия. При високорискова тромбофилия се препоръчва профилактична или интермедиерна доза нискомолекулни или нефракционирани хепарини по време на бременността и след раждане. Увеличеният риск от ВТЕ по време на бременността е налице още от първия триместър, така че терапията трябва да започне при установяването на бременност. Дозировката се определя от степента на риска и килограмите на пациентката, като в някои случаи се препоръчва двудозово приложение на ден. Обръщам внимание, че много често се изписват схеми на терапия, включващи един ден нискомолекулен хепарин, един ден аспирин или натаспин, което не е правилно, тъй като хепаринът има кратък полуживот и трябва да се прилага поне веднъж на ден. И само да вметна, че натаспинът е хранителна добавка – съдържа натокиназа и хидрокситирозол. Не е доказана алтернатива на аспирина, няма добре контролирани проучвания. Регистрацията на хранителните добавки в България е на уведомителен режим – подава се заявление с етикета и съдържанието им до Агенцията по храните и търговецът може да продава в цялата страна.
Лечението с терапевтични дози хепарин трябва да се преустанови 24 часа преди раждането, а с профилактични дози – 12 часа преди раждането. Постпарталната терапия трябва да се възобнови не по-скоро от 4-6 часа след раждане и 6-12 часа след Цезарово сечение. В обобщение, антикоагулантна терапия има смисъл да се прилага при високорискови наследствени тромбофилии, създаващи предпоставка за ВТЕ, но не и при жени с анамнеза за повтарящи се спонтанни аборти, отлепяне на плацентата, прееклампсия или вътреутробно изоставане във развитието.
В заключение искам да кажа, че всяка терапия има странични ефекти и възможни усложнения. Затова дадено лечение трябва да се назначава само тогава, когато ползата надвишава вредата. В България сме свидетели на масово прилагане при бременни на хепаринова антикоагулантна терапия. Мета-анализ показва, че рискът от сериозен кръвоизлив вследствие терапия с хепарини е 1,41% по време на бременността и 1,20% до 24 часа след раждане, докато абсолютният риск за венозна тромбоза по време на бременност е от 0,025 до 0,1%. Или казано по-разбираемо, рискът да получите кръвоизлив вследствие терапията е по-висок от очаквания риск да получите ВТЕ.
Продължителното прилагане на нефракционирани хепарини се асоциира с остеопороза и последващи фрактури. Нискомолекулните хепарини се елиминират през бъбреците и могат да акумулират, ако пациентът има нарушение на гломерулната филтрация.
Друго възможно усложнение е хепарин-индуцираната тромбоцитопения, медиирана от тромбоцит-активиращи антитела, вследствие на което парадоксално по време на антикоагулантна терапия пациентите се оказват със значително повишен риск от тромбоемболия. Добре познати на бременните, които си поставят хепарин, са страничните ефекти, като кръвоизливи на мястото на убождането, уплътнения, сърбеж.
Не е без значение и стресът, който преживяват бременните, опитвайки се да си намерят хепарини. Хепарините са дефицитни лекарства и често не се откриват в аптеките. И тогава започва разменянето, подаряването и продаването по социалните мрежи. Това повдига редица въпроси – правилно ли са съхранявани тези лекарства, възможна спекула, достъп до хепарини без лекарско назначение и т.н. Давам тези примери не за да стресирам бременните, които имат висок риск от ВТЕ и трябва да са на терапия. За тях ползата от терапията многократно надвишава рисковете. Знам, че това, което казвам, ще предизвика редица негативни реакции, но се опитвам да предпазя от излишни рискове бременните, които нямат нужда от тази терапия. В България въпросът за лечението на бременни жени с нискомолекулни хепарини се превърна едва ли не в политически казус, създадоха се петиции, правят се опити за промени на наредби. Всеки има право да пише в социалните мрежи и дори да дава медицински съвети, като това по никакъв начин не е свързано с поемането на отговорност. Отговорност за Вас носи лекуващият Ви лекар, затова вярвайте на лекаря си! Информация има навсякъде, моят апел е да се анализира критично. В противен случай рискуваме да изпаднем в ситуация, напомняща едно голямо здравно безумие от началото на миналия век – разпространена „здравословна“ практика е била приемането на радиоактивните елементи радий и торий под различни форми – радиоактивна вода, козметика, хляб, чай, шоколад, дори бебешка пудра. Не твърдя, че ситуацията е същата, само обръщам внимание, че ако нещо се практикува и препоръчва от много хора, не го прави правилно.

8. Какво е Вашето послание към двойките, които преминават през загубите на бременност и неуспешни процедури?
Посланието ми ще прозвучи като дразнещо клише, но клишетата дразнят, защото са верни. Изберете и се доверете на експерт, който мисли и търси решение на проблема Ви, който няма да Ви назначи куп ненужни изследвания и терапии. Бъдете активни, информирани и мислещи пациенти. Направете си проучване, но нека лечението Ви се определя от знаещи професионалисти, а не от тренда в социалните мрежи.
Бременните в наши дни са подложени на извънреден стрес от това, което четат във Фейсбук групи, различни форуми и от разнопосочната информация, която чуват от медицински и немедицински специалисти. В социалните мрежи изводите, които се правят, са индуктивни – правят се общи заключения от частни случаи. „Мария има вродена тромбофилия. Мария има два спонтанни аборта. Всички жени с вродена тромбофилия ще имат спонтанни аборти“. В науката и медицината се предпочита дедуктивният подход – от общото към частното. Намерете си специалист, който ще отговори на въпросите Ви и ще успее компетентно да Ви убеди в правотата на решенията си, дори Вие да очаквате други отговори. Ако не е успял да Ви убеди, сменето го. ВИЕ и ВАШИЯТ ЛЕКАР трябва да имате обща цел.

  • Вижте повече за генетичните изследвания, които могат да бъдат направени генетична лаборатория в болница „Надежда“. 

Още по темата

Към блога
scroll-top-custom-arrow