Гатака? Просто генетика. Част 1. Интервю с проф. Хаджидекова

Част 1

GRAZIA: Какви са най-честите случаи, с които се сблъсквате в практиката си?
САВИНА ХАДЖИДЕКОВА: Основният ни контингент от пациенти в МБАЛ “Надежда” е от двойки с инфертилитет, бременни с риск за плода, семейства с наследствени заболявания в рода, деца с изоставане в нервно-психическото развитие и вродени аномалии. Инфертилитетът засяга средно 10-15% от хората в репродуктивна възраст и около 15-20% от двойките, желаещи бременност. Според определението на Световната здравна организация (СЗО), за инфертилитет говорим, когато след 12 месеца системни опити за забременяване не настъпва клинична бременност или бременността завършва с аборт или мъртво раждане. В България има около 200 000 семейства с репродуктивни проблеми. Високата им честота прави проблема много важен за медицинската практика. Консултираме семейства с наследствени заболявания в рода относно риска за потомството им, а също и бременни, изложени на вредни въздействия, като прием на рискови лекарства и заболявания по време на бременността. Изследваме деца с отклонения в нормалното развитие (психо-моторно изоставане, интелектуална недостатъчност, вродени аномалии) за изясняване на диагнозата и уточняване на генетичния риск в семейството. Препоръчваме пренатална диагностика при бременност на възраст над 35 години към термина, при родители, носители на хромозомни или генни мутации, при установени аномалии на плода в хода на ехографско изследване, насочващи към хромозомна болест, при висок риск след биохимичен скрининг.

G: Какво ви се налага да подлагате на изследване най-често при двойки с репродуктивни проблеми?
СХ: Предполага се, че при около 15% от мъжете и 10% от жените с репродуктивни проблеми могат да бъдат открити генетични аномалии, включващи хромозомни или моногенни дефекти. Една част от генетичните фактори са добре проучени, но по-голямата част остават неясни. Например известно е, че хромозомните мутации се откриват по-често при инфертилни мъже, както и при мъже, нуждаещи се от ICSI процедура в сравнение с общата популация. Проведени са много проучвания върху причините за женския инфертилитет. Освен от хромозомните аномалии, репродуктивните функции могат да бъдат нарушени и в резултат на генни дефекти на различни нива от хипоталамо-хипофизо-яйчниковата ос или при биосинтезата на стероиди и техните рецептори. В допълнение беше разкрито, че и някои чести клинични състояния като преждевременната яйчникова недостатъчност или поликистозните яйчници са генетично детерминирани. Установи се, че и слабият отговор на яйчникова стимулация има генетичен компонент. Също така се доказа връзката между много хромозомни аномалии и ранните спонтанни аборти. Едни от най-честите генетични тестове, които се предлагат на двойките с репродуктивни проблеми, са хромозомното изследване, ДНК тестът за микроделеции в Y хромозомата (мъжката полова хромозома), ДНК анализът за вродени тромбофилии (повишена склонност за съсирваемост на кръвта), тест за чуплива Х хромозома. При ненастъпване на бременност след насочени опити в продължение на 1 година трябва да бъде проведен хромозомен анализ. Хромозомният анализ (кариотипиране, цитогенетичен анализ) е златен стандарт при търсене на генетични причини за мъжки инфертилитет, особено при мъже с азооспермия или тежка олигоастенотератозооспермия (тежки нарушения в спермограмата). При тези пациенти цитогенетичният анализ е задължителен, особено преди асистирана техника за репродукция, включително и инсеминация. Но трябва да се има предвид, че нормалната спермограма не изключва наличието на наследствени хромозомни аберации. Например при 47 XYY синдрома (известен доскоро като синдрома на свръхмъжа) някои транслокации и други структурни аберации могат да доведат до мъжки инфертилитет при нормална спермограма. При женски инфертилитет хромозомният анализ се препоръчва при всички случаи на първична овариална дисфункция и наличие на повече от 2 спонтанни аборта. Хромозомният скрининг е задължителен за всички жени, кандидатки за асистирана репродукция. ДНК анализът за Y микроделеции се препоръчва при мъже с необструктивна семепроводи или липса на продукция на сперматозоиди от тестиса.“>азооспермия и тежка олигоастенотератозооспермия, независимо от наличието на други увреди на тестисите, като трябва да се проведе преди асистирана репродукция. Този анализ не е показан при концентрация на сперматозоидите над 10 млн/мл.
ДНК анализ за мутации в CFTR гена (хомозиготни мутации в този ген причиняват болестта муковисцидоза) е силно препоръчителен при инфертилни мъже с едностранна или двустранна агенезия на ваз деференс. Мутациите в CFTR гена нямат еднозначно значение за женския инфертилитет. Жените с муковисцидоза са субфертилни и имат по-висок риск за усложнена бременност. При установяване на мутация в единия партньор, трябва да се направи ДНК анализ и на другия, за да се определи рискът за раждане на болно потомство.
Тeстът за носителство на чуплива Х хромозома е силно препоръчителен при жени с олигоаменорея вследствие на първична овариална дисфункция (вкл. и преждевременна яйчникова недостатъчност). Друга индикация е слаб отговор при овариална стимулация. При наличие на премутация задължително се провежда генетична консултация, тъй като съществува риск за раждане на момчета с интелектуална недостатъчност. Инфертилните жени, с установена тромбофилия, при забременяване трябва да се проследяват с повишено внимание. Те са предразположени към усложнения като прееклампсия, вътреутробно изоставане на растежа, абрупцио на плацентата, преждевременно раждане и хроничен фетален дистрес. Трябва да се има предвид, че са публикувани проучвания, отхвърлящи твърдението, че тромбофилиите са по-чести сред жените със спонтанни аборти.

G: Докъде са стигнали възможностите на предимплантационната генетична диагностика? Има ли рискове при нейното прилагане? Позитивите повече ли са от негативите?
СХ: Инвитро процедурите стават все по-успешни и благодарение на въвеждането на предимплантационната генетична диагностика (ПГД). ПГД представлява ранен метод за откриване на редица генетични аномалии в ембриона, преди той да се имплантира в матката, като по този начин се избягва прилагането на медицински аборт, ако ембрионът е засегнат. Осъществява се чрез изследване на I-вото или II полярно телце, бластомер след биопсия на тридневни ембриони (стадий 6-10 бластомера) или биопсия на трофектодерм на 5-и ден. Първата успешна ПГД при човек е осъществена през 1990 г. за наследственото заболяване муковисцидоза. В наши дни ПГД е възможна за всички хромозомни и голям брой моногенни болести (муковисцидоза, бета-таласемия, сърповидноклетъчна болест, спинална мускулна атрофия, миотонична дистрофия, хорея на Хънтингтон, болест на Шарко-Мари-Тут, дистрофия на Дюшен и много други). При двойки с родено дете, страдащо от заболяване, изискващо трансплантация на стволови клетки от HLA-подходящ донор, може да се направи HLA типизиране на ембрионите и трансфер на съвместим с болното дете ембрион. Безспорно голям интерес от медицинска гледна точка поражда генната терапия на ембриони, т.е. да заменим един дефектен ген със здрав в яйцеклетката или сперматозоида, за да се предоврати предаването на мутацията на следващото поколение. Може би не е далеч денят, в който ще можем да избираме ембриони с определени качества, а не само да отстраняваме тези с недостатъци. С бурния тласък в развитието на технологиите и дешифрирането на човешкия геном вече сме в състояние да променяме генетичния код, а след години може би ще създаваме нови гени. Макар и голяма част от манипулирането на гените да е технически възможно, за момента в цял свят е поставен мораториум върху терапията и клонирането на гените на репродуктивните клетки и се приемат се строги ограничения при изследванията върху зародишите.
Манипулирането на ембрионите за целите на предимплантационната диагностика също крие минимални рискове за тяхното нормално развитие. Рискът за увреждане на яйцеклетката от биопсията е по-малко от 0,2%, а на ембриона е по-малко от 1%. Установено е, че рискът от погрешна диагноза (фалшиво положителна или отрицателна) е по-малко от 5%. Много е важно да се избере подходящ стадий за изследване на ембриона. Например при тестване на тридневен ембрион за хромозомни мутации се взема една клетка на 3-ия ден след оплождането, когато ембрионът се състои от 6-8 бластомера. Проблемът при този подход е, че е възможно изследваната клетка да е дефектна, а останалите да са нормални. Възможна е и обратната ситуация, при която изследваният бластомер е нормален, а останалите клетки са дефектни, така нареченият мозаицизъм. Това би довело до погрешна диагноза, че ембрионът няма хромозомни аномалии, докато на практика той няма шансове за нормално развитие. Рискът за мозаицизъм намалява, ако се изследват трофектодермални клетки на 5-и ден след оплождането на стадий бластоциста. Поради тази причина понастоящем в най-добрите инвитро клиники се предпочита трофектодермалната биопсия. Разбира се, при всяко семейство се прилага индивидуален подход, тъй като не всички ембриони могат да достигнат стадий бластоциста извън естествената среда на матката. Трябва да се има предвид, че съществува 25% вероятност всички ембриони да носят генетичен дефект, при което да няма нормални ембриони за трансфер. Макар и рядко е възможно да не се получат сигурни резултати от микрочиповия анализ. Във всички случаи след провеждане на ПГД при настъпване на бременност се препоръчва пренатална диагноза за валидиране на резултата.
Относно позитивите или негативите смятам, че ПГД има потенциал да се превърне в изключително важно оръжие в борбата ни с генетичните заболявания. Разбира се, няма панацея в медицината – няма 100% сигурни диагностичен тест, терапия или прогноза. Някои хора смятат, че не е етично да се селектират здрави ембриони, но не е ли по-травмиращо и неетично да си принуден да избираш между аборт по медицински показания или да родиш, след като разбереш, че бебето ти има нелечима болест. Считам, че въпросът за позитивите и негативите от ПГД е по-скоро етичен. Медицинските ползи са доказани от много на брой обширни научни проучвания, обхващащи хиляди семейни двойки и десетки хиляди ембриони.

G: Кога се налага да се прави предимплантационна диагностика и скъпо ли е това изследване?
СХ: Предимплантационният подбор на ембриони може да се раздели на две групи: 1) PGS (предимплантационен генетичен скрининг) – скрининг за хромозомни анеуплоидии и 2) PGD (пред-имплантационна генетична диагноза) – при родител, носител на генни или хромозомни мутации. Индикации за PGS са напреднала майчина възраст (над 36 години); множество спонтанни аборти или родено дете с аномалии; неуспешни опити от предходни IVF (инвитро фертилизация) процедури; тежък мъжки инфертилитет. Показанията за PGD са носителство на балансирана структурна транслокация, инверсия, или друго хромозомно преустройство; мозаицизъм на някой от партньорите; моногенни болести (рецесивни или доминантни); HLA типизиране – при двойки с родено дете, страдащо от заболяване, изискващо трансплантация на стволови клетки от HLA-подходящ донор, селекция на пол (при Х свързани болести).
За съжаление, ПГД като всички форми на инвитро оплождане е много скъпа засега. Цената се определя от вида на диагностичния метод, от мутацията, от броя на изследваните ембриони. В някои случаи може да достигне цената на самата инвитро процедура. Но методът е толкова обещаващ и толкова по-малко травмиращ от аборта, че неминуемо ще се усъвършенства и поевтинее, какъвто е и обичайният модел на развитие на всяка нова технология.

Интервю: Поля Александрова
Източник: сп. Грация

Вижте продължението на материала в Част 2